Se trata de una de las principales arterias de la ciudad en la zona centro. Comunica la Puerta del Sol con la Catedral de la Almudena (por la parte de la entrada a la cripta). Además, dispone de multitud de atractivos para su paseo a pie (pese a que se trata de una calle abierta a la circulación de vehículos), pues permite acceder a la Plaza Mayor, el Mercado de San Miguel o la Casa de la Villa. Si iniciamos su recorrido desde el número 1 de la calle, junto a la Puerta del Sol, estos son los principales atractivos que podemos disfrutar.
Casas de Cordero: Calle Mayor, 1 – Fue construido en 1845 y está considerado como el primer gran bloque de viviendas de la ciudad. Su nombre se debe al de su promotor, Santiago Alonso Cordero. Como curiosidad, estaba ideado para la creación de diferentes ambientes dependiendo de la capacidad adquisitiva de los propietarios, desde pisos de lujo a humildes apartamentos.
Pastelería Mallorquina: Frente a las Casas de Cordero se encuentra una de las pastelerías más clásicas de la ciudad. Fundada en 1894, este establecimiento centenario es famoso por sus palmeras y napolitanas de chocolate.
Casa de Palazuelo: Calle Mayor, 4 – Ya hablamos de ella en el apartado dedicado a la Calle del Arenal. Aquí es donde podemos ver la fachada principal y entrada de uno de los primeros edificios cuya función era íntegramente comercial (tiendas y oficinas)

Pastelería el Riojano: Calle Mayor, 10 – Otra de las pastelerías centenarias de la ciudad. Fue fundada en 1855 y todavía mantiene toda la decoración tanto interior como de la fachada. Dentro encontrarás un tradicional salón de té.
Edificio de la Compañía Colonial: Calle Mayor, 12 – Edificio comercial y de oficinas de la importante Compañía Colonial, dedicada a la importación de cacao, té y café de las colonias americanas para su venta en el local de la planta inferior.

Mercado de San Miguel: Tras los accesos a la Plaza Mayor, la calle Mayor se abre ligeramente con la plaza del Comandante de las Moreras, por donde se puede acceder al popular Mercado de San Miguel. Un nuevo concepto de Mercado muy de moda hoy en día en el que los puestos de alimentación han cedido su lugar a puestos de comida, bebida y pequeños restaurantes de tapas y aperitivos.
Lugar de nacimiento de Calderón de la Barca: Calle Mayor, 61 – Indicado con una simple placa junto a una curiosa tienda de regalos llamada “La Vida es Sueño”.
Plaza de la Villa: Probablemente el rincón más bonito de la calle, junto a la Plaza Mayor. Es una tranquila plaza en la que se puede observar la Casa de la Villa, construida en el siglo XVII como primera sede del ayuntamiento de la ciudad. A su lado está la Casa de Cisneros, un palacio renacentista del siglo XVI perteneciente al ayuntamiento y conectada a la Casa de la Villa por un pasadizo elevado, por debajo del cual accedemos a la curiosa Plaza sin nombre. Esta Plaza sin Nombre es un espacio entre edificios en el lugar donde antes había una manzana de viviendas ahora desaparecida. En la misma Plaza de la Villa se puede ver también las Casas y Torre de los Lujanes del siglo XV, que es el conjunto arquitectónico de carácter civil más antiguo de la capital.

Restaurante Casa Ciriaco: Calle Mayor, 84 – Otra de las tabernas más antiguas y tradicionales de la ciudad. Aunque el local data de finales del siglo XIX cuando era un almacén de vinos, el restaurante acuña su nombre actual en 1929. Se dice que sirven los mejores Callos a la Madrileña de la ciudad y además es uno de los pocos establecimientos donde todavía sirven la Gallina en Pepitoria, llamada así por ser uno de los platos favoritos de la reina Isabel II, a la que popularmente le llamaban «la Pepitoria».